Nature颠覆性技术! | 林贤丰/范顺武/唐睿康合作团队在动物体内成功植...-轻识

细胞内物质（如脂肪酸、氨基酸、核苷酸和类固醇）的合成代谢需要消耗足够的细胞内能量（ATP）和还原当量（NADPH），而这些关键因子在病理条件下往往严重缺乏。在生命形成的过程中，ATP被认为是所有细胞通用的‘能量货币’，NADPH则是细胞生物反应的关键电子供体。细胞内合成代谢反应需要消耗大量的ATP和NADPH，从而将简单的分子转化为生命活动所需的复杂物质。在生物医学和临床医学的前沿治疗技术探索中，一个难题就是如何向退变损伤细胞输送能够起效的能量和电子供体。精准、可控的将正确类型的代谢物在正确的细胞中产生对于当前的基于代谢调控的临床医学治疗是一个巨大挑战。
如何精准调控细胞内的ATP和NADPH浓度呢？三羧酸循环是大多数哺乳动物细胞中ATP生成的主要代谢方式。理论上，对其进行干预可以纠正病理条件下ATP供应不足的问题。然而，该循环涉及各种复杂的细胞内代谢网络，传递改变其内在途径的特定物质则可能导致细胞的进一步损伤乃至死亡。并且，细胞内NADPH含量主要由多种代谢途径所调节，直接干预这些途径也可能会导致细胞代谢失衡。此外，不受控制的NADPH供应会导致细胞外环境中细胞毒性超氧化物的产生，这些问题均阻碍了NADPH的临床应用。因此，构建一个精准可控且独立的ATP和NADPH自给系统以重塑损伤退变细胞的合成代谢极为重要。
从地球上出现生命伊始，光合作用就能通过捕获光照实现ATP和NADPH的自主合成，为各类生命活动提供所需的能量和物质。这种已在地球进行了十多亿年的能量转换的方式，吸引越来越多的科学家对利用光合反应实现特定应用场景产生了浓厚兴趣。那么是否可以通过利用光合作用反应来调节细胞内的ATP和NADPH含量和浓度，以纠正病理状态下细胞的合成代谢障碍呢？
2022年12月7日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院林贤丰、范顺武与浙江大学化学系唐睿康团队在Nature上发表了题为“基于植物来源的天然光合作用系统增强细胞合成代谢” （ A plant-derived natural photosynthetic system for improving cell anabolism ）的学术论文（Article）， 提出了利用植物来源的光合作用系统增强哺乳动物细胞合成代谢的新医疗模式。

植物的叶绿体包含了称为类囊体的内膜系统。光合作用的光反应，包括光吸收、氧气释放以及ATP、NADPH的形成，都在位于类囊体膜上的光合电子传递链上进行。作者首先通过提取并纯化菠菜叶绿体中的类囊体，并通过超声和挤压获得了新型的 纳米类囊体单元 (Nanothylakoid units, NTUs ) 。NTUs有效的保留类囊体膜上进行光合作用所需的蛋白质成分，其在体外具有类似于类囊体细胞器的独立光合功能，能够在光照下有效的合成ATP和NADPH。然而，为了将NTUs安全地递送到细胞内，必须解决免疫排斥和体内清除问题。在人体细胞水平上，各种类型的免疫相关细胞（主要是巨噬细胞）负责异物的识别和吞噬。在亚细胞的细胞器水平，细胞内溶酶体则通过降解来消化和去除异物。为了实现NTUs的跨物种应用，作者采用了细胞膜伪装包封的方式，利用了细胞膜的同型靶向作用，让机体细胞的细胞以为是“自己人”，从而避免免疫排斥，给细胞移植NTUs。通过多种胞吞抑制试验，作者证实了细胞不再将细胞膜包载的NTUs作为“异物”进行内吞，从而使NTUs成功进入细胞质基质。进一步的研究发现，NTUs在细胞内可以在光控下精准的产生ATP和NADPH，增强细胞的合成代谢。

图1 细胞膜包封的纳米类囊体单元作用示意图。
为了进行概念性验证，团队选择了一种常见的衰老退行性疾病——骨关节炎作为疾病模型。骨关节炎是目前临床上致畸致残的最主要原因之一。其特点是疾病进展过程中会出现关节软骨的破坏，这主要是由于软骨细胞的合成代谢和分解代谢之间的不平衡所致。损伤退变的软骨细胞往往会表现出ATP、NADPH的耗竭以及细胞内合成代谢受损。目前的骨关节炎的生物治疗还无法系统性地纠正损伤退变软骨细胞的代谢失衡，因此临床预后不佳。作者利用软骨细胞膜对NTUs进行伪装包封，通过给予特定强度的光照刺激，精确增强了退变软骨细胞内的ATP、NADPH水平，从而重塑软骨细胞的合成代谢，实现退行性骨关节炎疾病的治疗。

图2：光照刺激软骨细胞示意图
Nature 杂志资深编辑George Caputa评价道：“ 如何向细胞输送能量一直是细胞生物学和临床医学的巨大难题，并且实现特定代谢物含量的正确补给是临床治疗的持久性挑战。有什么能够比递送经过数十亿年生命进化的工厂——类囊体去解决上述难题更好的办法呢？ ”。论文评审专家Francisco Cejudo教授认为：“ 这项工作的杰出之处在于研究团队成功地将植物‘微型细胞器’种间移植到了哺乳动物细胞。利用植物光合作用系统以依赖光能的方式在哺乳动物细胞中特异性供应 ATP 和 NADPH 的这一技术，是一项令人兴奋的成就，它开辟了代谢工程的可能性。 ”同期《自然》（Nature） “研究简报（Research briefing） ”栏目发表了 Plant-cell machinery for making metabolites transferred to mammalian cells （植物细胞装置实现了代谢物向哺乳动物细胞转移），对该研究成果进行了宣传报道和积极评价。据悉，这项研究的关键原材料源于天然植物，生物安全性高，同时细胞膜纳米涂层技术具备规模化生产潜力，团队已同步申请了发明专利并着手进行产品转化。
综上所述，本研究展示了将天然植物来源的类囊体跨物种移植到哺乳动物细胞的生物医学应用，并且还赋予天然光合作用新的改造模式，这一创新性技术有望未来在医学、能源、材料等领域实现应用。
浙江大学医学院附属邵逸夫医院林贤丰和范顺武团队长期深耕于骨骼肌肉系统退行性疾病的机理研究和天然来源的生物材料的开发研究，并不断大胆尝试学科交叉，陆续在Nature, Nature communications, science advances，Matter, JACS等权威期刊发表一系列高影响力的研究成果，实现了对脊柱、关节、骨创伤、创面修复等各类常见和疑难疾病的临床新技术应用突破。现团队热烈欢迎有志于探索骨肌系统奥妙的同道（博士后、硕士博士研究）加入！

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-022-05499-y

制版人：十一来源：BioArt